Depuis la mort tragique de son oncle Ben, Peter Parker est rongé par la culpabilité. Une culpabilité qui le pousse chaque jour à endosser le costume de Spider-Man et à voler au secours des innocents grâce à ses extraordinaires pouvoirs d'homme-araignée. Néanmoins, son rôle de justicier lui pèse de plus en plus : désormais étudiant en sciences à l'université, Peter éprouve les pires difficultés à concilier sa vie de tous les jours avec la promesse terriblement contraignante faite sur la tombe de son oncle.

     « Un grand pouvoir implique de grandes responsabilités », lui avait dit Ben ; mais Peter, toujours aussi amoureux de Mary Jane, aspire à retrouver une vie normale et sans histoires. Résultat : quand le terrifiant Docteur Octopus menace de détruire la ville de New York, Spider-Man aura-t-il vraiment toutes les cartes en main et sera-t-il assez fort pour résister à la pression qui pèse sur ses jeunes épaules ?