Raccoon City, 2 juin 1998 : "Le cadavre mutilé d'Anna Mitaki a été retrouvé hier sur un terrain vague proche de son domicile, faisant d'elle la quatrième victime en un mois des présumés "tueurs cannibales". Selon le rapport du coroner, Anna Mitaki a été en partie dévorée : les traces de morsures relevées sur son corps, comme sur celui des autres victimes, semblent correspondre à des mâchoires humaines".

Après ce nouveau meurtre, les autorités font appel aux S.T.A.R.S., les fameux Special Tactics And Rescue Squads, pour mettre un terme à la vague de violence qui secoue la ville. Cette petite unité composée des meilleurs spécialistes est formée pour affronter les pires dangers. Mais ce qu'elle va découvrir derrière les portes d'un manoir abandonné défie l'imagination : des créatures effroyables, nées d'expérimentations génétiques interdites, assoiffées de sang humain... La confrontation avec les S.T.A.R.S. s'annonce bien inégale...