Le docteur Mortimer rend visite à Sherlock Holmes et son ami le docteur Watson pour leur expliquer les circonstances étranges de la mort de son ami et patient, Sir Charles Baskerville. Le vieil homme au cœur fragile a succombé à une attaque cardiaque après une courte balade dans la lande du Devonshire. Mortimer raconte à Holmes une légende vieille de plusieurs siècles qui court sur cette famille. En 1742, Hugo Baskerville, un ancêtre cruel et brutal, aurait été égorgé par un chien démoniaque après avoir tenté de violer une jeune paysanne. Ce chien roderait toujours sur la lande à la recherche des descendants des Baskerville. Sherlock Holmes reste sceptique sur les explications surnaturelles, mais l'affaire le passionne. Mortimer lui annonce que le dernier héritier des Baskerville, Sir Henry, neveu de Charles, arrive depuis le Canada pour hériter du domaine familial. Sir Henry est un homme d'âge mûr, aventureux, énergique et volontaire, destiné à poursuivre les bonnes œuvres de son oncle. Mais Mortimer hésite à l'emmener sur la lande connaissant le destin funeste de sa famille. Après quelques péripéties à Londres, Holmes et Watson sont certains qu'une influence humaine est bien réelle et présente dans cette affaire. Mais qui pourrait en vouloir ainsi à la famille Baskerville ? Holmes abandonne soudainement l'enquête, prétextant des affaires plus importantes à régler, et demande à Watson de protéger Sir Henry à Dartmoor, une région de brouillard et de tourbières meurtrières. Commence alors une aventure particulièrement intense qui mobilise toutes les capacités d'analyse de nos héros.